Delayed O-methylation of L-DOPA in MB-COMT-deficient mice after oral administration of L-DOPA and carbidopa

1.Catechol-O-methyltransferase (COMT) is involved in the O-methylation of l-DOPA, dopamine, and other catechols. The enzyme is expressed in two isoforms: soluble (S-COMT), which resides in the cytoplasm, and membrane-bound (MB-COMT), which is anchored to intracellular membranes. 2.To obtain specific information on the functions of COMT isoforms, we studied how a complete MB-COMT deficiency affects the total COMT activity in the body, peripheral l-DOPA levels, and metabolism after l-DOPA (10mg kg(-1)) plus carbidopa (30mg kg(-1)) administration by gastric tube in wild-type (WT) and MB-COMT-deficient mice. l-DOPA and 3-O-methyl-l-DOPA (3-OMD) levels were assayed in plasma, duodenum, and liver. 3.We showed that the selective lack of MB-COMT did not alter the total COMT activity, COMT enzyme kinetics, l-DOPA levels, or the total O-methylation of l-DOPA but delayed production of 3-OMD in plasma and peripheral tissues.Peer reviewe

Attribution of diabetes to the development of severe liver disease in the general population

Background and Aims Diabetes is associated with advanced liver disease and predicts mortality regardless of the primary aetiology of the liver disease. Even a family history of diabetes has been linked to advanced liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, the fraction of liver-related outcomes in the general population that are attributable to diabetes remains unclear. Methods The population attributable fraction (PAF) of diabetes for liver disease as a time-dependent exposure was estimated in the Finnish FINRISK study (n = 28 787) and the British Whitehall II study (n = 7855). We also assessed the predictive ability of a family history of diabetes for liver-related outcomes. Incident diabetes data were from drug purchase/reimbursement and healthcare registries (FINRISK) or follow-up examinations (Whitehall II). Incident severe liver outcomes were identified through linkage with national healthcare registries. Results Diabetes was associated with a two-fold risk of liver-related outcomes in both the FINRISK (HR, 1.92; p < .001) and Whitehall II (HR, 2.37; p < .001) cohorts, and this remained significant after adjusting for multiple confounders. PAF analyses demonstrated that diabetes explained 12-14% of the risk for severe liver-related outcomes after 10 and 20 years of follow-up. Also, maternal diabetes increased the risk of liver-related outcomes in the FINRISK (HR, 1.43; p = .044) and Whitehall II (HR, 2.04; p = .051) cohorts. Conclusion Approximately 12%-14% of severe liver-related outcomes are attributable to diabetes at the population level. The association between maternal diabetes and liver disease might suggest a mitochondrial genetic mechanism.Peer reviewe

Small spatial variability in methane emission measured from a wet patterned boreal bog

We measured methane fluxes of a patterned bog situated in Siikaneva in southern Finland from six different plant community types in three growing seasons (2012-2014) using the static chamber method with chamber exposure of 35 min. A mixed-effects model was applied to quantify the effect of the controlling factors on the methane flux. The plant community types differed from each other in their water level, species composition, total leaf area (LAI(TOT)) and leaf area of aerenchymatous plant species (LAI(AER)). Methane emissions ranged from -309 to 1254 mg m(-2) d(-1). Although methane fluxes increased with increasing peat temperature, LAI(TOT) and LAI(AER), they had no correlation with water table or with plant community type. The only exception was higher fluxes from hummocks and high lawns than from high hummocks and bare peat surfaces in 2013 and from bare peat surfaces than from high hummocks in 2014. Chamber fluxes upscaled to ecosystem level for the peak season were of the same magnitude as the fluxes measured with the eddy covariance (EC) technique. In 2012 and in August 2014 there was a good agreement between the two methods; in 2013 and in July 2014, the chamber fluxes were higher than the EC fluxes. Net fluxes to soil, indicating higher methane oxidation than production, were detected every year and in all community types. Our results underline the importance of both LAI(AER) and LAI(TOT) in controlling methane fluxes and indicate the need for automatized chambers to reliably capture localized events to support the more robust EC method.Peer reviewe

Katsaus toisen kielen oppimisen ja opettamisen teorioihin sekä menetelmiin

Tiivistelmä. Tämän tutkielman tarkoituksena on kuvailevan kirjallisuuskatsauksen keinoin luoda laaja katsaus toisen kielen oppimisteorioihin ja opetusmenetelmiin. On mahdotonta tuoda esille kaikkia toisen kielen oppimisteorioita ja opetusmenetelmiä, joten tutkielmassa pyritään esittelemään niistä merkittävimmät ja ajankohtaisimmat. Tutkimuskysymykset, joihin tutkielmassa pyritään vastaamaan ovat: ”Mitkä ovat toisen kielen oppimisen ja opettamisen yleiset periaatteet erilaisten kielenoppimisteorioiden näkökulmasta?” ja ”Miten erilaisissa toisen kielen opetusmenetelmissä opitaan kieltä?”. Tutkielmassa on päädytty jaottelemaan toisen kielen oppimisteoriat psykolingvistisiin ja sosiolingvistisiin teorioihin. Tämän jaottelun lisäksi tuodaan esille dynaamisten järjestelmien näkökulma toisen kielen opettamiseen. Psykolingvistiset kielenoppimisteoriat keskittyvät yksilön sisäisiin prosesseihin, kun taas sosiolingvistiset kielenoppimisteoriat painottavat sosiaalisen vuorovaikutuksen merkitystä. Dynaamiset järjestelmät pyrkivät tutkimaan kielen oppimista kokonaisilmiönä. Tutkielmassa esitellään psykolingvistisistä kielenoppimisteorioista universaalikielioppiteoria, monitoriteoria, kognitiivisen taidon oppimisen malli ja konnektionismi. Sosiolingvistisistä teorioista tarkastellaan behavioristista kielenoppimista, akkulturaatiomallia sekä sosiokulttuurista oppimista. Kielen opetusmenetelmät on jaoteltu sen mukaan, tarkastellaanko niissä kieltä oppimisen kohteena vai viestinnän välineenä. Näiden jaotteluiden lisäksi opetusmenetelmiä tarkastellaan humanistisesta näkökulmasta, jossa painopiste on oppijassa itsessään. Tutkielmassa esitellään seuraavat opetusmenetelmät: kielioppi–käännös-menetelmä, audiolingvaalinen menetelmä, suoramenetelmä, luonnollinen lähestymistapa, kommunikatiivinen kielenopetus, tehtäväpohjainen kielenopetus, äänetön opetusmenetelmä, yhteisöllinen kielenoppiminen ja suggestopedia. Näiden menetelmien jälkeen tuodaan esille myös menetelmien jälkeisen ajan näkökulma kielen oppimiseen. Lopuksi tarkastelemme tarkemmin kielikylpymenetelmää toisen kielen oppimisen näkökulmasta. Tutkielman avulla voidaan todeta, ettei ole vain yhtä toisen kielen oppimisen teoriaa tai menetelmää, joka olisi toista parempi. Opettaja voi valita eri teorioista ja menetelmistä niitä asioita, jotka tukevat oppilaan yksilöllistä oppimista. Yhdistelemällä eri teorioiden ja menetelmien hyötyjä, voi kieltenopettaja toteuttaa opetusta hyvin monipuolisesti ja tehokkaasti

Alakoulun luokanopettajien varhennetussa kieltenopetuksessa käyttämiä työtapoja ja niiden valitsemiseen vaikuttaneita tekijöitä

Tiivistelmä. Kaikki ensimmäisen vuosiluokan oppilaat aloittivat Suomessa keväällä 2020 varhennetun A1-kielen opiskelun, valtioneuvoston asettaman asetusmuutoksen vuoksi. Varhennetulla kieltenopetuksella tarkoitetaan kieltenopetusta, joka alkaa varhaisemmassa vaiheessa suhteutettuna aikaisempaan kielenopetukseen. Tutkielman tavoitteena on selvittää, mitä työtapoja luokanopettajat käyttävät varhennetun kielen opetuksessa ja mitkä tekijät ovat vaikuttaneet näiden työtapojen valitsemiseen. Tutkielman teoreettisessa viitekehyksessä tarkastellaan varhennetun kieltenopetuksen lisäksi kielenoppimisteorioita ja vieraan kielen opetusmenetelmiä. Tutkielma on toteutettu laadullisena tutkimuksena. Tutkielmassa on haluttu tuoda esiin opettajien käsityksiä ja kokemuksia tutkimusaiheesta, minkä vuoksi lähestymistavaksi valikoitui fenomenografia. Tutkimusaineisto koostuu kahdestatoista (n=12) litteroidusta teemahaastattelusta, joiden analysoinnissa on hyödynnetty aineistolähtöistä sisällönanalyysia. Tutkimustulokset osoittavat, että luokanopettajien suosituimpia työtapoja varhennetussa kieltenopetuksessa ovat laulujen kuunteleminen ja laulaminen, erilaiset leikit sekä pari- ja ryhmätyöskentely. Näitä työtapoja jokainen haastateltavista käyttää opetuksessaan. Suosittuja työtapoja ovat myös pelit, draama ja tarinoiden kuunteleminen. Toiminnalliset työtavat korostuvat jokaisessa haastattelussa. Työtapojen valintaan vaikuttavat erityisesti opetustila, oppilaiden osaamistaso ja oppilaiden toiveet. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että opettajat käyttävät useita eri työtapoja opettaessaan varhennettua kieltä. Työtapojen valinta riippuu laajalti opetustilasta, resursseista, opettajasta, hänen asenteestaan, ammattitaidostaan, sekä toisinaan jopa rohkeudestaan kokeilla uutta. Tutkielmassa on pyritty noudattamaan rehellisyyttä, yleistä huolellisuutta ja tarkkuutta jokaisessa tutkielman vaiheessa, mikä liitetään hyvään tieteelliseen käytäntöön. Tutkielmaa tehdessä objektiivisuus on pyritty säilyttämään tiedostamalla omat ennakkotiedot, uskomukset, arvot ja tavoitteet aiheeseen liittyen. Tutkijatriangulaation on koettu vaikuttavan positiivisesti tutkielman luotettavuuteen. Tutkijatriangulaatiolla tarkoitetaan tutkimusta, jossa useampi kuin yksi tutkija tutkii samaa ilmiötä. Tutkimustulokset ovat suuntaa antavia, sillä aineisto on pieni eivätkä tulokset ole tämän takia yleistettävissä. Tutkielmasta voi kuitenkin olla hyötyä kentällä toimiville opettajille ja opettajankoulutukselle. Kentällä toimivat opettajat voivat saada uusia ideoita varhennetun kieltenopetuksen toteuttamiseen ja tutkielma voi kannustaa opettajia pohtimaan tekijöitä, jotka vaikuttavat työtapojen valintaan. Tutkielma voi myös innoittaa alan tutkijoita tutkimaan aihetta enemmän. Tutkielman toivotaan herättävän keskustelua opettajankoulutuksen laitoksella siitä, pitäisikö varhennetun kieltenopetuksen tuloon vastata

Reduced natriuretic response to acute sodium loading in COMT Gene deleted mice

BACKGROUND: The intrarenal natriuretic hormone dopamine (DA) is metabolised by catechol-O-methyltransferase (COMT) and monoamine oxidase (MAO). Inhibition of COMT, as opposed to MAO, results in a potent natriuretic response in the rat. The present study in anaesthetized homozygous and heterozygous COMT gene deleted mice attempted to further elucidate the importance of COMT in renal DA and sodium handling. After acute intravenous isotonic sodium loading, renal function was followed. RESULTS: COMT activity in heterozygous mice was about half of that in wild type mice and was zero in the homozygous mice. MAO activity did not differ between the genotypes. Urinary sodium excretion increased 10-fold after sodium loading in wild type mice. In heterozygous and homozygous mice, the natriuretic effects of sodium loading were only 29 % and 39 %, respectively, of that in wild type mice. Arterial pressure and glomerular filtration rate did not differ between genotypes. Baseline norepinephrine and DA excretions in urine were elevated in the homozygous, but not in heterozygous, COMT gene deleted mice. Urinary DA excretion increased after isotonic sodium loading in the wild type mice but not in the COMT gene deleted mice. CONCLUSIONS: Mice with reduced or absent COMT activity have altered metabolism of catecholamines and are unable to increase renal DA activity and produce normal natriuresis in response to acute sodium loading. The results support the hypothesis that COMT has an important role in the DA-mediated regulation of renal sodium excretion

Development of dopaminergic genetic associations with visuospatial, verbal and social working memory

Dopamine transmission in the prefrontal cortex (PFC) supports working memory (WM), the temporary holding, processing and manipulation of information in one’s mind. The gene coding the catechol-O-methyltransferase (COMT) enzyme, which degrades dopamine, in particular in the PFC, has a common single nucleotide polymorphism leading to two versions of the COMT enzyme which vary in their enzymatic activity. The methionine (Met) allele has been associated with higher WM performance and lower activation of the PFC in executive function tasks than the valine (Val) allele. In a previous study, COMT genotype was associated with performance on verbal and visuospatial WM tasks in adults, as well as with performance on a novel social WM paradigm that requires participants to maintain and manipulate information about the traits of their friends or family over a delay. Here, data collected in children and adolescents (N=202) were compared to data from the adult sample (N=131) to investigate possible age differences in genetic associations. Our results replicate and extend previous work showing that the pattern of superior WM performance observed in Met/Met adults emerges during development. These findings are consistent with a decrease in prefrontal dopamine levels during adolescence. Developmentally moderated genetic effects were observed for both visuospatial and social WM, even when controlling for non-social WM performance, suggesting that the maintenance and manipulation of social information may also recruit the dopamine neurotransmitter system. These findings show that development should be considered when trying to understand the impact of genetic polymorphisms on cognitive function

Comprehensive pharmacogenomic study reveals an important role of UGT1A3 in montelukast pharmacokinetics

To identify the genetic basis of interindividual variability in montelukast exposure, we determined its pharmacokinetics and sequenced 379 pharmacokinetic genes in 191 healthy volunteers. An intronic single nucleotide variation (SNV), strongly linked with UGT1A3*2, associated with reduced area under the plasma concentration-time curve (AUC(0-)) of montelukast (by 18% per copy of the minor allele; P=1.83 x 10(-10)). UGT1A3*2 was associated with increased AUC(0-) of montelukast acyl-glucuronide M1 and decreased AUC(0-) of hydroxymetabolites M5R, M5S, and M6 (P <10(-9)). Furthermore, SNVs in SLCO1B1 and ABCC9 were associated with the AUC(0-) of M1 and M5R, respectively. In addition, a candidate gene analysis suggested that CYP2C8 and ABCC9 SNVs also affect the AUC(0-) of montelukast. The found UGT1A3 and ABCC9 variants associated with increased expression of the respective genes in human liver samples. Montelukast and its hydroxymetabolites were glucuronidated by UGT1A3 in vitro. These results indicate that UGT1A3 plays an important role in montelukast pharmacokinetics, especially in UGT1A3*2 carriers.Peer reviewe

Transcriptional profiling of C57 and DBA strains of mice in the absence and presence of morphine

BACKGROUND: The mouse C57BL/6 (C57) and DBA/2J (DBA) inbred strains differ substantially in many aspects of their response to drugs of abuse. The development of microarray analyses represents a genome-wide method for measuring differences across strains, focusing on expression differences. In the current study, we carried out microarray analysis in C57 and DBA mice in the nucleus accumbens of drug-naïve and morphine-treated animals. RESULTS: We identified mRNAs with altered expression between the two strains. We validated the mRNA expression changes of several such mRNAs, including Gnb1, which has been observed to be regulated by several drugs of abuse. In addition, we validated alterations in the enzyme activity of one mRNA product, catechol-O-methyltransferase (Comt). Data mining of expression and behavioral data indicates that both Gnb1 and Comt expression correlate with aspects of drug response in C57/DBA recombinant inbred strains. Pathway analysis was carried out to identify pathways showing significant alterations as a result of treatment and/or due to strain differences. These analyses identified axon guidance genes, particularly the semaphorins, as showing altered expression in the presence of morphine, and plasticity genes as showing altered expression across strains. Pathway analysis of genes showing strain by treatment interaction suggest that the phosphatidylinositol signaling pathway may represent an important difference between the strains as related to morphine exposure. CONCLUSION: mRNAs with differing expression between the two strains could potentially contribute to strain-specific responses to drugs of abuse. One such mRNA is Comt and we hypothesize that altered expression of Comt may represent a potential mechanism for regulating the effect of, and response to, multiple substances of abuse. Similarly, a role for Gnb1 in responses to multiple drugs of abuse is supported by expression data from our study and from other studies. Finally, the data support a role for semaphorin signaling in morphine effects, and indicate that altered expression of genes involved in phosphatidylinositol signaling and plasticity might also affect the altered drug responses in the two strains